醛固酮損傷腎臟又添新證據_皮糖

醛固酮可導致慢性腎損傷，鹽皮質激素受體抑制劑（MR）可限制醛固酮對受體激活，但副作用，如高鉀血癥，限制瞭其臨床應用。內皮糖萼損傷被認為是內皮功能障礙和蛋白尿的發病機制，Matthew 等人通過體內和體外實驗首次研究瞭醛固酮對腎小球內皮糖萼的影響，文章發表於 2018 年 Kidney International 雜志上。

高醛固酮血癥可見於 Conn's 病、服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑藥物、高血壓、肥胖、慢性腎臟病（CKD）及阻塞性睡眠呼吸暫停等。高鹽飲食也可增加醛固酮水平，從而增加蛋白尿、全身內皮功能障礙和 CKD 風險。

內皮糖萼

內皮糖萼是位於內皮細胞表面的陰離子生物聚合物，由蛋白聚糖、唾液蛋白等錨定成分及從血液中吸附元素組成，參與滲透調節、剪切傳感、免疫細胞調節和凝血調節等重要細胞功能。

通過 0.1nmol/L 醛固酮和 145mmol/LNaCl 處理人腎小球內皮細胞，發現細胞表達 MR 且糖萼損傷，表現為硫酸肝素和多配體聚糖 -4 蛋白減少，剪切感破壞。同時，基質金屬蛋白酶（MMP）表達上調，變現為 MMP2 和 MMP9mRNA 和活性增加。然而，當使用 MR 抑制劑（螺內酯）或 MMP 抑制劑（巴馬司他）預處理可保護糖萼成分和功能。

給予小鼠 1%NaCl 飲用水和 0.6mg/g/d 醛固酮（皮下微泵）處理，可在未檢測到的高血壓或腎小球濾過屏障改變的情況下，出現明顯的蛋白尿和腎小球炎癥，表現為多配體聚糖 -4、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、血管細胞粘附分子 1 和 MMP2mRNA 及蛋白表達改變。

同時，采用血管內多光子顯微鏡成像測量小鼠腎小球白蛋白漏出隨時間（0 天、5 天、10 天）的變化，獲得同一腎小球 Z-stack 圖像，計算腎小球白蛋白篩選系數（GSCalb）發現醛固酮可增加尿白蛋白肌酐比值（uACR）損傷，腎小球內皮細胞糖萼，增加瞭腎小球 GSCalb，伴隨 MMP 改變。

使用熒光素異硫氰酸酯（FITC）標記的小麥胚芽凝集素（WGA）結合糖萼行靜脈註射，計算熒光峰值和血漿白蛋白強度峰值之間距離反應糖萼厚度，測量熒光強度反應糖萼數量，發現第 10 天時，WGA 信號強度和峰值 - 峰值測量明顯下降。

此外，尿液多配體聚糖 -4 水平顯著增加，而在腎小球中減少，可能與鹽和醛固酮應用後尿蛋白泄漏增加有關。在早期的時間點研究中，腎小球濾過屏障其他成分受損未發現受損，表明糖萼損傷可能是該模型中蛋白尿的起始步驟。但給予小鼠 MMP2 和 MMP9 抑制劑後，可明顯阻止鹽和醛固酮造成的 uACR 和 GSCalb 增加及 WGA 信號強度和峰值 - 峰值測量下降。

總之，腎小球內皮細胞表達 MR，對醛固酮有反應，鹽和醛固酮會引起 MMPs 上調導致內皮糖萼損傷。直接保護糖萼可能是無法耐受 MR 患者的一種新治療策略，MMP 抑制劑可防止鹽和醛固酮增加對腎小球內皮糖萼的損傷，減少白蛋白的滲漏，可能具有治療潛力。

參考文獻

Aldosterone induces albuminuria via matrix metalloproteinase-dependent damage of the endothelial glycocalyx. Kidney Int.2019 Jan;95(1):94-107.

編輯 | 徐德宇